Author name:
راوية محمود يوسف السلامي
Supervisor name:
ماجد محمد محمود الجواري | هناء علي عبد الجبار
Abstract:
يمثل نقص الافراز الداخلي لهرمون النمو السبب الاكثر شيوعا في احداث قصر القامة في الاطفال ومرتبطا" بالعديد من التبعات المرضية الفسلجية. ان المفاهيم الاساسية لاثر النقص الهرموني تتاتى من الدراسات السريرية, المناعية البايوكيمياوية, والوراثية والتي تشير الى اهمية دراسة العوامل المناعية والبايوكمياوية في تفسير هذا الاثر ,اضافة الى ان نقص هرمون النمو لا يرتبط بتبعات طبية جدية فحسب وانما يؤثر نفسيا واجتماعيا في مثل هؤلاء الاطفال وعوائلهم, مما يتطلب ايضا ايضاح الدور العلاجي في الحد من الاستجابات الفسلجية المفرطة التي تلعب دورا محوريا في تراجع نمو هؤلاء الاطفال. ولندرة الدراسات العراقية في هذا المجال وبهدف تطوير استراتجيات الادارة العلاجية الناجحة والذي يسهل من خلال فهم الجوانب المناعية والايضية لنقص هذا الهرمون.لقد كانت الواسمات الورمية (مستضد المسرطن الجنيني CEA, البروتين الحميلي نوع الفا AFP, مستضد الكاربوهيدرات CA - 125), هرمون الانسولين, فايبرنوجين البلازما, اضافة" الى نسبة الدهون والكالسيوم في المصل, الطول,الوزن المرشحة لمثل هذه الدراسة علاوة على ذالك اهتمت الدراسة ايضا" بتقييم الاستجابة التحفيزية لهرمون النمو بواسطة الكلوندين. اجريت هذه الدراسة المستقبلية في المستشفيات التعليمية/ حماية الاطفال - بغداد على 49 مريضا" عراقيا" مصابا" بقصر القامة (37 ذكر, 12 انثى), قورنوا مع 20فردا"من الاطفال الاصحاء كمجموعة ضابطة, للفترة من تشرين الاول 2007 ولغاية اب 2008. اجري فحص مقايسة الماز المناعي للانزيم المرتبط ELISA لتقييم الجوانب المناعية الفسلجية(هرمون النمو, الواسمات الورمية,هرمون الانسولين, الفحص الالي اليدوي للفايبرنوجين , الطريقة الانزيمية اللونية لتقدير مستويات الدهون{الكوليسترول T - C ,ال_xFFFF_لسريد الثلاثي TG ,البروتينات الشحمية (عالية الكثافة (HDL , (واطئة الكثافة (LDL, (واطئة الكثافة جدا (VLDL (اضافة لنسبة HDL T - C/} والكلسيوم في المصل) وحساب الطول نسبة" للعمر معبرا عنه بالوحدة ,Z كذالك الوزن عبر عنه بحساب معدل كتلة وزن الجسم BMIZ لجميع افراد مجموعتي الدراسة.اظهر الروز الكمي لوسيط تركيز هرمون النمو(GH) مقدرا" بالنانو غرام لكل مل من المصل ان مستوى هذا الهرمون في الاطفال قصار القامة (1.4) في السيطرة (3.7), اما بعد التحفيز فقد كان في المرضى (5.1)و في السيطرة (10.9). وكانت هذه الاختلافات ذات اهمية معنوية في التفريق بين كل من مجموعتي المرضى ومجموعة الاصحاء سواء" قبل او بعد التحفيز. اظهر الكلوندين فعالية ممتازة في التفريق بين المرضى والاصحاء من جهة وفي التقييم الاولي لنقص هرمون النمو في الاطفال قصار القامة من جهة اخرى.ظهر الوسيط الحسابي لتركيز CEA مقدر" بال مايكرو غرام لكل مل من المصل ان مستواه لدى المرضى (1.4) اعلى مما عليه في الاصحاء (0.9) هذه الاختلافات ذات اهمية معنوية في التفريق بين المجموعتين ومن الممكن ان تعد مؤشرا مناعيا التهابيا متعلقا بجوانب مرضية لنقص الدور الايضي للهرمون . بعد فترة 9 اشهر من العلاج بدا هذا المستوى المرتفع يميل بعض الشيء نحو الانخفاض (1.38) وان كان على نحو ضئيل لكنه معنوي مقارنة بالمرضى انفسهم قبل العلاج, على الرغم من ذالك بقت الفر وقات معنويا عالية بين المجموعتين. فيما يخص المتوسط الحسابي لتركيز CA - 125 (مقدر" وحدة لكل لتر) اعلى قليلا" لدى المرضى (10.8) من السيطرة (9.2), وبدا هذا الارتفاع البسيط يميل للانخفاض بعد العلاج (9.7), بالرغم من ذالك الاختلافات لم تكن ذات اهمية معنوية في التفريق بين المجموعتين. اما المتوسط الحسابي لتركيز AFP مقدرا" بالنانو غرام لكل مل من المصل لم يؤشر اي فرق معنوي بين المرضى سواء قبل العلاج (1.4) او بعد العلاج (1.3) بالمقارنة بافراد المجموعة الضابطة (1.3) .التاثير المعاكس للانسولين تحقق من خلال التقدير الكمي لتركيز الانسولين (مايكرو وحدة دولية لكل لتر) عند الصيام حيث اظهر المتوسط الحسابي للبيانات قبل العلاج عدم وجود فرو قات معنوية بين المرضى(8.1) والمجموعة الضابطة (8.3), اثناء المتابعة لفترة العلاج ارتفع مستوى تركيز الانسولين معنويا (17.4) مقارنة بافراد المجموعة الضابطة من جهة وبين الحالة قبل العلاج من جهة اخرى.اوضحت النتائج الاحصائية لوسط تركيز الفايبرنوجين مقدرا" بوحدة الملغرام لكل لتر من البلازما بواسطة الطريقة الالية اليدوية ارتفاعا" معنويا" لدى المرضى قبل العلاج (282.9) مقارنة" بالسيطرة (265.4), ظهر ان تركيزه ازداد اكثر بعد العلاج (361.1) وبدت الفر وقات معنوية" اكثر مما كانت عليه مقارنة بالسيطرة من ناحية وبالمرضى انفسهم قبل العلاج من ناحية" اخرى.جانب اخر مهم يوضح الدور الفسلجى الايضي لهرمون النمو باستخدام الطريقة الانزيمية اللونية لتقدير تركيز مستوى الدهون والكالسيوم (بوحدة الملي مول لكل لتر من المصل) وكانت البيانات موضحة لاثر النقص الهرموني لدى هؤلاء المرضى. حيث ان الفرو قات كانت معنويا" عالية بين المجموعتين في مستوى دهون المصل كما اظهر المتوسط الحسابي لعينة المرضى {T - C=4.1 , TG=1.5 ,LDL=2.5 , VLDL=0.7 , الوسيط الحسابي TC/HDL=4.22 اما HDL فقد كان معنويا منخفض = 1 { مقارنة بالسيطرة {T - C=9.3 , TG=1 ,LDL=1.8 , VLDL=0.5 , اما HDL فقد كان = 1.6, المتوسط الحسابي TC/HDL=2.35 { طرا بعد العلاج الهرموني تحسنا" معنويا" عاليا" مقارنة بما كانت عليه الحالة قبل العلاج كالاتي {T - C=3.6, TG=1.2, LDL=1.6, VLDL=0.5, اما 1.5=HDL, والمتوسط الحسابي TC/HDL=2.31}.اظهر التحليل الاحصائي ان البيانات الاولية لوسيط مستوى كالسيوم المصل تشير لانخفاض طفيف لدى المرضى(2.2) قبل العلاج, مقارنة" مع السيطرة (2.3). في حين ظهرت الفرو قات ذات اهمية معنوية اثر العلاج الهرموني حيث انخفض متوسط تركيزه الى (2). العلاج الهرموني ساهم معنويا (P<0.001) في تحسين {HAZ= - 2.9 و{BMIZ=0.7 لدى قصار القامة, مقارنة بما كانوا عليه قبل العلاج {HAZ= - 3.7 و{BMIZ= - 1.1, لكن عموما لازالت الفرو قات ذات اهمية معنوية في تفريقهم عن مجموعة السيطرة {HAZ= 0.2 . {BMIZ=0.3 بينت تحليلات الحسابات الاحصائية ان قيم القطع المثلى من الممكن ان تكون ذات اهمية في تفريق المرضى قصار القامة بسبب نقص هرمون النمو عن الاصحاء, وفي ذات السياق من الممكن ايضا" ان تساعد في توقع النقص الهرموني لديهم, ان كانت قيم القطع المثلى للمتغيرات المختبرة كالاتي {تركيز GH بعد التحفيز بالكلوندين اقل من 10.6 , CEA اعلى او مساوي ل 0.95 , وان كان مستوى الدهون في المصل اعلى من 3.04 ل TC/HDL , 2.1 LDL , 1.2 TG , 0.4 VLDL واقل من 1.4 HDL , واقل من 0.72 BMIZ }.نستنتج من هذه الدراسة ان العديد من الاستجابات المرضية والاختلال الايضيي يبدو بوضوح متعلقا" بنقص هرمون النمو وان العلاج الهرموني يساهم في تحسين الوضع المناعي والفسلجي لهؤلاء الاطفال. بشكل عام استخدام هرمون النمو امن نسبيا", بالرغم من ذالك GH يمتلك اثار جانبية محتملة قوية , لذا مثل هؤلاء المرضى لابد ان يراقبوا عن كثب وبصورة" دورية اثناء العلاج.بعض المتغيرات المدروسة مثل CEA ومستوى الدهون والفايبرنوجين اضافة الى BMIZ يمكن ان تساهم في التقييم الاولي والى حد معين من الممكن ان تساهم في دعم تشخيص نقص هرمون النمو .علاوة" على ذالك من المهم الانتباه الى الناحية الغذائية ودعم نمو مثل هؤلاء الاطفال بالكالسيوم اثناء العلاج اضافة للعناصر المغذية الاخرى الضرورية لنموهم. | Growth hormone deficiency (GHD) is the commonest endocrine disorder presenting with short stature (SS) in children, it is associated with several pathophysiological consequences, which has not yet elucidated. The important clues have come from clinical, immunobiochemical and genetic studies of GHD which have suggested an importance for the immunobiochemical factors in the etiology of this pathological consequences, and showed that GH - replacement therapy (GHRT) is recommended for the determination of the exaggerated physiological responses that play a crucial role in children growth retardation, and because of GHD not only has very serious medical consequences but also has a major psychological and social impact on children and their families, in addition to that a little is known about GHD pathological features, therefore; the development of successful therapeutical management strategies to such children are facilitated by the understanding of the GHD pathological influences.Tumor markers antigens (Carcinoembryonic antigen CEA, Alpha fetoprotein AFP, Carbohydrate antigen 125 CA - 125), insulin hormone, plasma fibrinogen, are primary candidates for this study, in addition, lipid profile, serum calcium (Ca), height and weight expressed as Z score {height for age (HAZ), body mass index (BMIZ)}, the study was also concerned with the evaluation of GH stimulation by using clonidine. This prospective study was carried out in 49 Iraqi, children, SS patient groups (37 male, 12 female) they were regularly attending the Welfare Teaching Hospital / children protective/ Baghdad were studied. The diagnosis has been well - established, based on clinical, immune - biochemical, and genetic criteria. An ethnically matched, apparently healthy control group (n=20) aged 13.5±3.3 years (mean ±SD) was also involved through Oct. 2007 to Aug 2008. ELISA tests for GH, CEA, CA - 125, AFP, insulin, and manual automated test of plasma FI and enzymatic colorimetric assay for serum lipid profile and Ca were carried out on all studied groups.Concerning the GH quantitative assay for serum median concentration (ng/ml) of baseline and after clonidine stimuli test revealed significant (p<0.001) differences between the study groups, baseline value was significantly lowered(1.4) in SS GHD cases compared to controls (3.7), after stimulation GH value was also lowered among SS GHD cases (5.1), than in controls (10.9). Clonidine test showed an excellent discriminating ability, between the two groups, and in initial assessment of GHD in SS children.A serological tumor markers quantitative immune assays, for serum median CEA concentration (µg/L), revealed that; baseline value was significantly (p<0.006) higher among GHD cases (1.4) than in controls (0.9), this elevated value tends to slightly decreased after treatment, although, still significantly higher among GHD cases (1.38) compared to controls, this result may be indicatives of the inflammatorycondition associated with GHD. CA - 125 baseline mean value (U/L) was slightly higher among GHD patients (10.8) than controls (9.2), a slight insignificant reduction occurred after treatment (9.7) compared to baseline value.AFP serum mean value (ng/ml) revealed no significant differences at baseline among GHD cases (1.4) compared to controls (1.3), after GHRT there were also no significant differences in GHD cases (1.3) compared to controls and baseline values.The contra insulin effect of GH achieved by quantitative determination of fasting serum insulin, baseline data observed in mean concentration (µIU/L) showed no significant differences among GHD cases (8.1) in comparison with controls (8.3). After treatment duration(9months) fasting serum insulin was significantly(p<0.001) elevated among GHD cases (17.4) compared to controls and to its baseline values. Manual automated quantitative assay for plasma FI mean concentrations (mg/dl) revealed that; baseline FI was significantly (p<0.049) higher among GHD patients (282.9) than in controls (265.4), this elevated value was fatherly increased after treatment (361.1) (p<0.001) in GHD patients. Another important aspect of GHD pathophysiological consequences on metabolism observed by the enzyme colorimetric method, for serum lipid profile mean value (mmol/l) , the data shown to be relevant to GHD in SS children; baseline lipid profile was significantly (p<0.001) higher among GHD cases {(T - C=4.1), (TG=1.5), (LDL - C=2.5), (VLDL - C=0.7) and median value of (T - C/HDL - C=4.22), whereas mean value of serum (HDL - C was significantly lowered =1)} than in controls {(T - C=3.9), (TG=1), (LDL - C=1.8), (VLDL - C=0.5) (T - C/HDL - C=2.35) and (HDL - C=1.6)}. A significant (p<0.001) improvement observed through out GHRT duration in GHD cases {(T - C=3.6), (TG=1.2), (LDL - C=1.6), (VLDL - C=0.5) (T - C/HDL - C=2.31) and (HDL - C=1.5)} compared to baseline values.Ca is an essential mineral for bones building, and several other biological functions, baseline data concentration (mmol/l) expressed as median value reveled that; baseline serum Ca was a slightly lowered in GHD cases (2.2) than controls (2.3), this slightly lowered value was further and significantly (p<0.001) decreased among GHD cases (2) compared to controls and to its baseline values.GHRT significantly (p<0.001) improved HAZ and BMIZ in GHD cases respectively {( - 2.9), ( - 0.7)} than it was pretreatment {( - 3.7), ( - 1.1)}, which were significantly (p<0.001) lowered than normal controls values {(0.2), (0.3)}, although, this improvement GHD short stature cases are still significantly different than in controls. The ROC analysis was shown newly reported, interesting evaluating roles that may - be possibly have an important assistant as discriminating and predicting tool of GHD in SS children, for probably most study parameters considering GHD as an important etiology of SS at baseline, the typical cutoff values when used to classify subjects and separator SS cases with GHD the results of this study indicated that SS patients may possibly be predicted to have GHD if they have concentrations as followed, the typical cutoff values were(< 10.6 for GH after stimulation by clonidine), while were (≥ 0.95 for CEA), {(lipid profile optimal cut off value were (≥ 3.8 for T - C), (1.2 for TG), (2.1 for LDL - C), (0.4 for VLDL - C), (3.04 for T - C/HDL - C) and was for (HDL - C < 1.4)},and for BMIZ was< 0.72). In conclusion, several pathological responses and metabolic disorders seem to be associated with GHD, and GHRT aid in improving GHD children immuno physiological state, the evaluation of immune metabolic parameters proves to be a useful indicator of GHD in The use of GH generally safe, although GH has potential side effects, children receiving GH must be monitored closely during treatment. Importantly, CEA, serum Ca, and lipid profile prove to be useful tools for the evaluation of auxological parameters during GHRT, and to some extent may aid in prediction GHD in SS children and possibly support the diagnosis.Further attention should be paid to the nutritional status of such patients, and supporting their growth by calcium and other important minerals supplements.
